Как и в сюжете первого Doom, игра сфокусирована на солдате, прибывшем на Марс и назначенном на обычную должность.В отличие от предыдущих игр id, в Doom 3 присутствуют скриптовые сцены, подготавливающие игрока к действиям.История Doom 3 сконцентрирована на открытии древних руин на поверхности Марса. В табличках, найденные на этих участках раскопок, записано, как древняя марсианская раса разработала одну из форм технологии телепортации. Создав устройство телепорта они заинтересовались неким измерением, через которое происходит перемещение. Стремясь изучить это загадочное место они сконструировали ещё один телепорт (врата) перемещающий материю в это измерение и обратно. Активировав второй телепорт они слишком поздно осознали что ад начал поглощать их мир. После вторжения демонов эта инопланетная раса, пожертвовав своими жизнями, создала оружие, известное как Душекуб. Этот куб, будучи заряженным душами почти всех членов этой расы инопланетян, был использован их самым сильным воином для победы над демонами и для того, чтобы запереть тех в аду.Сделав это, остатки инопланетной расы написали предупреждения всем, кто в будущем прилетит на Марс, предупреждая их не воссоздавать эту технологию, чтобы избежать открытия других врат в ад. После этого они, спасаясь с Марса, телепортировались в неизвестное место; существуют намеки, что как минимум некоторые из них перебрались на Землю, и что люди являются их потомками. Также упоминается, что давно демоны населяли Землю, но по неизвестным причинам покинули её, и теперь хотят вернуть её назад.Правительство, обнаружив Душекуб и предостережения, использовало их для изобретения той же самой технологии телепортации. После того как учёные обнаружили, что они открыли врата в Ад, они решили продолжать исследования дальше (поддерживаемые их руководителем Малькольмом Бетругером), посылая туда команды и даже захватывая живые экземпляры из этого измерения ценой больших людских потерь. Портальные эксперименты также оказывали странные и тревожные эффекты на персонал исследовательского комплекса Дельта, в которой эти эксперименты проводились. Учёные и рабочие, находившиеся в неведении о природе работ, проводимых доктором Бетругером и его командой, часто сообщали о странных феноменах и подозрительных производственных несчастных случаях. Дух паранойи и страха распространился по всей базе, заставляя многих рабочих просить о большем присутствии солдат и оружия, доступном для них самих.